导读：“死亡库”绽放生机 在美国FDA批准的新药中，大约有70%~80%是已批准药物的新剂型和新用途，也就是老药新用。 其实老药新用已不是什么秘密，不少特色药公司就是以样模式成功募集到资金，或与大药厂达成合作协议。在老药新用的经典案例中
“死亡库”绽放生机
在美国FDA批准的新药中，大约有70%~80%是已批准药物的新剂型和新用途，也就是老药新用。
其实老药新用已不是什么秘密，不少特色药公司就是以样模式成功募集到资金，或与大药厂达成合作协议。在老药新用的经典案例中，既有起死回生的反应停，也有化毒为宝、古为今用的砒霜，还有麻雀变凤凰的草酸铂……
在当今药厂普遍缺乏新药与产品库的尴尬局面下，如何利用老药，是许多药厂和研发人员正在不断探索的热点之一。老药新用的确大有可为：既可探索老药新的临床适应症，又可从失败的老药中找到契机。同样有价值的是：根据老药的不足和劣势，在临床应用的基础上进行剂型升级，或改变剂量和给药方式，使药物疗效佳、更安全。
绝大部分巨无霸药物都是通过不断开发新的临床适应症所造就的，销售业绩也靠多种适应症来支撑，因而各大药厂对开发药物新适应症高度重视，并投入重金和精兵。
老药新用并非大药厂研发的特有工具，它也是特色药厂偏爱的赚钱平台。许多特色药厂就是凭借老药新用，使得原本不受重视或已被放弃的原创药重放光芒。德彪集团的草酸铂药和Cephalon公司的Provigil都是曾被放弃的老药，结果都做成了十几亿甚至几十亿美元的重磅药。
新药开发失败率至少在80%以上，因此积聚了一由成千上万个被遗弃的失败项目构成的所谓新药“死亡库”。
“死亡库”内的老新药或死新药聚集了巨大的“能量”。有许多药的安全性和疗效是比较确定的，只是少数因为药物基因组的差异，对药物的代谢吸收比较敏感或特殊，造成严重不良反应甚至死亡。
而除了无数在临床试验后期因为安全因素被“枪毙”的准新药外，还有许多著名的药物如万络、Rezulin（troglitazone）等销售额数十亿美元的重磅药，在上市之后若干年就被撤市。
或许有一天，药物基因组学的突破结合个性化医疗手段，通过更精准的病人筛选，可以排除那些易感人群，并严格用药剂量和用药时间，这些失去往日光环的老药或还未上市就被打入冷宫的准新药将重获新生。
以往的老药新用，多数是靠医生在临床上的偶然发现（从这个意义上讲，药品标签外用途的推广和使用的确不能封杀），未来老药新用可能需要更多地依赖新技术和新方法，比如CombinatoRx公司借助独特的体外筛选技术平台，在短期内就发现一系列前所未知的具有新临床适应症的药物组合。同样，转化医学的不断发展，让新药开发和临床适应症的选择变得更加有的放矢。
A
起死回生
代表作：反应停
近日，欧洲药管局EMEA批准Celgene公司的THALOMID用于治疗新诊断的多发性骨髓瘤。而仅仅在此前两周，澳大利亚药政管理部门TGA正式批准THALOMID用于治疗骨质异常增生和骨髓瘤。TGA曾在2003年批准该药用于标准治疗失败的多发性骨髓瘤病人；美国FDA于2006年5月25日批准该药与dexamethasone药联合治疗用于新诊断的多发性骨髓瘤病人。接连不断的市场准入，给全球几十万患者带来新的治疗手段和康复的机会。
而THALOMID就是著名的退市老药“反应停”。究竟是什么魔力使得反应停重新获得药品监管部门和医学界的高度重视和认真对待？
反应停（沙利度胺）最早于1956年在德国上市，主要治疗妊娠呕吐反应，因临床疗效明显，迅速流行于欧洲、亚洲、北美、拉丁美洲等地的17个国家。然而，从上世纪60年代起，全球有上万名儿童身体和器官致畸被陆续发现。这就是轰动全球的沙利度胺不良反应事件。该药立即被撤离市场，药品伤害官司打了十余年才了结。美国FDA因为对婴儿畸变的担心，没有批准该药在美国上市，从而免遭祸害。
尽管被撤离并蒙上极坏的名声，Celgene公司的科学家一直没有放弃对反应停的研究。上世纪80年代，研究发现该药对治疗麻疹有很好的效果，并且还是个很好的血管抑制剂，或许对治疗肿瘤有临床应用价值。在经过严谨的临床验证并制定极为严格的用药规程后，美国FDA于1998年首次批准该药上市，用于治疗麻疹；2003年后陆续被批准用于多发性骨髓瘤和骨质异常增生。
一度让人胆战心惊的致畸药，如今成了血液科和肿瘤科医生熟悉和喜爱的品牌，预计高峰期销售额将达到10亿美元。
B
另辟途径
代表作：Naproxcinod
前不久，Cogentus药业公司表示，正在开发一个产品，就是把抗血栓药物成分Plavix和保护胃的药品Prilosec组合在一起，以减少Plavix胃肠道出血的风险。
当重磅药遇到挫折时，组合药的研发策略的确值得关注。在默沙东基本摆平万络官司之时，法国的生物技术公司Nicox进入了人们的视野。Nicox以市场上流行的OTC产品萘普生为模板进行修饰，目标是设计出“不会增高血压的新一代萘普生”。
2005年，FDA要求所有非甾体抗炎药包括萘普生，都要加上有关引发心脏病风险的警告。如果能够研发出能够防止心脏病发作和中风风险的新一代萘普生，市场前景当然非常看好。Nicox把一氧化氮与萘普生偶联在一起，创造出新的化合物Naproxcinod。在人体内，一氧化氮是一种很强的化学调控物质和信号，它的其中一个功效就是帮助放松血管壁。
到为止，Naproxcinod与当初设计的一样，不仅能有效缓解关节疼痛，而且几乎没有升高血压的风险。
药品正在朝着有望得到药政监管机构批准的方向推进。按目前进度，该公司最早可能在2009年初正式递交Naproxcinod的新药申请。
C
化毒为宝
代表作：Vidaza，砒霜
Vidaza最早是美国Upjohn药厂于1964年发现的一个抗癌药，原先设计是高剂量用于治疗急性髓系白血病，但临床试验结果发现该药毒性太大而被Upjohn放弃。
后来，研究者们发现，该药在低剂量时有甲基化的药理机制，对骨髓增生异常综合征（MDS）有较好的临床应用价值。随即在2001年，一家名为Pharmion的生物技术公司把Vidaza药品开发权从Pharmacia&Upjohn公司（现为辉瑞公司）通过技术转让方式买断，前者在获得该药的开发和市场权利后，经过3年多的临床试验，取得了相当令人信服的临床数据：与临床现行治疗方案相比，总体生存率提高74%，两年生存期比例比常规治疗增加一倍，中期生存时间几乎增加9个多月。这么好的数据，促使美国FDA在2004年迅速批准该药上市，正式用于治疗MDS。
由于疗效确切，推广营销有方，深受血液病医生的喜爱，该药上市后销售一路突飞猛进，引起其合作伙伴Celgene的羡慕和不安，后者经过仔细测算分析，决定出十多亿美元的高价买下整个Pharmion公司。
而与我们更贴近和更古老的变毒为宝的老药新用，应该是中国医生发明的“砒霜治疗急性早幼粒白血病”。这味本草纲目中记载的以毒攻毒的中药，在上世纪70年代被制成注射液，后经哈尔滨医科大学第一附属医院的医生和药师的集体公关，在临床上证明对治疗急性早幼粒白血病有奇特疗效，被SFDA首先批准用于临床治疗，自2000年起陆续在美国、欧洲和日本得到上市批准。
D
节外生枝
代表作：阿瓦斯丁
阿瓦斯丁是基因泰克治疗肿瘤的当家花旦。但眼科医生在临床中惊喜地发现，低剂量的阿瓦斯丁，即稀释十几倍后，可有效治疗湿性老年性黄斑变性（AMD）。因为这一方法不仅安全有效，而且成本低廉，眼科医生纷纷采纳。
这使得基因泰克单独打造Lucentis重磅品牌药的计划基本落空。尽管阿瓦斯丁这一老药新用不为基因泰克公司所支持，却没能阻止这一标签外临床用药的势头。
这一适应症还需得到FDA的正式批准。然而，由于药厂无利可图，虽然病人和医生受益多多，基因泰克仍无兴趣资助临床验证。阿瓦斯丁与Lucentis价格如此悬殊，又都为基因泰克所拥有，使得这一老药新用的推广之路非常艰难，这是相当少见的现象。
E
歪打正着
代表作：万艾可
有心栽花花不开，无心插柳柳成荫。开发新药，失败的几率远大于成功，而成功的案例则不少是基于偶然的发现。在新药开发过程中，人们经常会发现一些意想不到的结果，最终成就了伟大的发明。
最有名的案例恐怕非万艾可莫数。万艾可最初并不是用于治疗阳痿，而是用于心血管疾病。但临床试验发现，它的奇特功能不在于治疗心血管疾病，而是解救男士的性功能障碍。辉瑞果断调整研究方向，临床适应症的改变使得原来一筹莫展的新药项目化春风为“春药”，一举创下了第一年销售额就突破10亿美元的奇迹。
F
批量传奇
代表作：CombinatoRx公司
CombinatoRx公司是位于波士顿的一家美国上市公司，专门利用手头的2500多个老药品种和自主研制的新药筛选平台，对多种复方药组合进行活性评测。在短短的几年里，开发出许多新药，并申请了专利保护，多个项目已进入临床试验阶段，并与多家药厂达成战略合作。这一新的开发模式，使得老药新用的前景更为广阔。
链接
老药开发专家德彪
垂普托雷林：难使用到最便捷
美国图兰大学沙里教授1971年发现促性腺激素的结构，并因此获得1977年诺贝尔生理学或医学奖，这组激素中的成分之一“垂普托雷林”被发现可用于治疗前列腺癌。该发现与相关技术被数次转让给药企，从上世纪70年代就进行了开发，但由于该激素药物半衰期短，最初几个产品被设计成一天注射两次的给药方式，在临床上使用不方便而没能得到医生的认可，无奈的相关厂家只能数度放弃这个巨资开发的注射液制剂。
在创始人兼董事长毛沃内的率领下，德彪公司接手开发垂普托雷林项目，成功地将该药从每天两次注射改为一个月注射一次的缓释制剂，并于1982年完成了临床研究。
1986年，垂普托雷林首先在法国和瑞士获得上市许可，专门用于治疗前列腺癌。上世纪90年代起，该药先后在80多个国家上市，销售额直线上升。
到1995年，德彪公司又将该药改进，开发出3个月注射一次的新剂型，然后转让给法玛西亚公司，随后在美国上市销售，大获成功。
草酸铂：老大难到重磅药
德彪成功开发的另一个产品是草酸铂。
这是日本名古屋大学药学院化学家木古在1976年发现的抗癌药物。木古带着自己的专利发明寻找了10多家日本药企，无人表示出投资开发的兴趣。15年后，有几家欧洲药厂投资，勉强进行了为期4年的开发，最终因不知从何适应症下手，加上I期临床发现该药神经毒性较强，权衡再三只得放弃。
毛沃内对草酸铂却另眼相看，他认为草酸铂有其独特的优点：既无肾毒性也无骨髓抑制作用，而且消化道毒性低；虽有神经毒性但可控，无交叉耐药。草酸铂的毒性与其放射性有关，也与注射次数有关系。如果能减少用量和注射密度，毒性完全可以控制。
于是，毛沃内在1989年以超低价买断草酸铂全球专利权，同时还免费获得对方馈赠的资料和好几公斤的原料。德彪随即开始潜心开发这个被众人所抛弃的老大难“新药”。
毛沃内通过仔细查阅数据和临床资料，发现该药对几例大肠癌患者有缓解作用，于是选定以大肠癌为首选适应症，制定了新的临床试验方案。借助仔细的细胞学研究和动物模型数据，通过给药方式的合理设计，妥善解决了草酸铂的毒性问题。临床试验成功显示草酸铂与5-氟尿嘧啶联合治疗大肠癌可以取得良好的疗效。
1996年，草酸铂获得了第一个新药注册证书，两年后获准在欧盟数国上市。2002年，美国FDA通过快速审查批准草酸铂上市。
此后，德彪把草酸铂的全球销售权卖给了赛诺菲公司。从此，草酸铂成为治疗大肠癌的主要用药，在世界60多个国家均已上市销售，2006年全球销售额为23亿美元。德彪依照合同获得销售提成的25%，每年分得数亿美元的收益。
药物
