导读：我们必须清醒地认识到，血制品行业若不及时更新观念，加大监管，提升法规检测标准，强化安全概念及警戒红线，严把产品质量关，以及顺应国际产业变化及竞争态势及时调整战略布局，适时产业重组，集中优势资源，丰富产品结构，高瞻远瞩进入新产品增

我们必须清醒地认识到，血制品行业若不及时更新观念，加大监管，提升法规检测标准，强化安全概念及警戒红线，严把产品质量关，以及顺应国际产业变化及竞争态势及时调整战略布局，适时产业重组，集中优势资源，丰富产品结构，高瞻远瞩进入新产品增长点和积极介入新领域竞争，那么，我国产业与国外的差距不但不会缩小，反而会继续扩大，未来成为国际制药巨头弱肉强食的对象。 我国血制品产业起步于上世纪30年代，经过近20年的发展及壮大，目前已取得一定的成就。特别是随着行业政策控制及法规标准提升，上游资源监管的强化和措施的严格，血制品行业的秩序得到了有效的整顿。目前整个产业的年产值约达70亿～80亿元，低限度地满足了我国临床疾病预防及治疗需求，一部分产品（主要是免疫球蛋白、凝血因子、生物胶等）还走出国门，实现对东南亚、中东、北非、南美等非主流市场的出口；有些产品还在国际上占有一席之地。 然而，由于产业处于一种政策调整的磨合时期，近年来，各企业的采浆量有所下滑，囿于原材料的制约，产业处于发展的低谷期，145个执业单采浆站的采浆量只有4900～2700吨。同时，与国际血制品大型企业相比，我国血液制品产业还存在着较大的差距，特别是在高科技的研发及应用上。 从血浆分离技术和产品结构比较，血液中有150余种蛋白及因子，国外巨头能分离提取出22～24种，而国内最好的企业只能分离10～11种，一般企业只能分离3～4种，这是由国内企业在技术积累、资本、人才、战略眼光及经营策略等诸多因素决定的，目前很多方面还没有太多的储备和底蕴来开发及创新。 从市场份额比较，国外巨头主要依靠凝血因子、免疫球蛋白及特殊蛋白因子等来获取较大的利润，白蛋白只占有很小的份额；而国内企业产品线上白蛋白几乎占了75%，其余才是免疫球蛋白（含静丙）及小制品的贡献，既不能满足临床需求，也无法让企业来合理分摊成本及利润。归根到底，是由于影响产业发展和竞争力的核心技术和创新能力薄弱，其发展受制于高科技壁垒。目前我国血制品产业发展面临的瓶颈因素及高技术壁垒有以下6大主要问题。 低温乙醇分离技术有待改良 低温乙醇法是在1940年由美国哈佛大学的Edwin J.Cohn教授发明，又称Cohn或孔氏法。孔氏法最初用来分离牛血清蛋白，随后应用于人血浆分离。 Cohn法有其重要的历史地位，然而该法存在硬件投入大、分离步骤多、工艺参数复杂、操作体积大、分离周期长、蛋白回收率低等问题，虽有Kistler和Nitschmann改良的N-K法和压滤技术的应用，在减少分离步骤和降低能耗的同时，蛋白回收率有一定提高，但白蛋白生产过程中，仍有蛋白外观颜色、纯度、分子量分布、多聚体产生等问题，估计有16%的白蛋白流失或沉淀到其他组分中；再者，Cohn法的系统性和复杂性是毋庸置疑的，由于各个血液制品厂家在制冷方式、滴加、搅拌系统、辅料使用等存在系统性差异，因此，各个厂家之间在整个分离过程中的参数、步骤、操作细节各不相同，致使最终产品也存在一定的差异性。 近年来，随着科学的不断进步，大量新的分离技术和方法出现，给已有60年历史的低温乙醇工艺带来巨大的冲击，也带来继续发展的机遇和挑战，国外的企业已经开始采用新的工艺，而国内的企业仍然缺乏与之适应的能力，为了能顺应全球化的大趋势，我国企业应加大工艺改进、产品质量提高等方面的研究。 柱层析与全程柱层析工艺制约 目前，国内药企大多应用低温乙醇工艺结合层析分离法进行生产，这一类方法能弥补层析法热原、病毒控制方面的不足。而国外著名企业已经开始采用全程柱层析技术替代传统的低温乙醇分离工艺，据笔者所知，目前国内还没有一家企业能应用这种方法。柱层析技术的优势在于能得到更安全、更纯的产品且杂质蛋白含量更少，去除更多的内毒素及化学灭活试剂残留物等，减少多聚体的生成，同时，也便于自动化室温操作且能放大或缩小批量规模；再者，可节省能源成本，最后可从原料血浆及组分中得到更多的产品提取率和得率。如CLS公司就是采用了低温乙醇工艺结合层析工艺的产业化生产，成为世界最大的层析法生产白蛋白的基地，其产品纯度可达99.5%。 但由于柱层析分离技术牵涉到上亿资金的投入、极高的技术保障，同时其对操作掌控技术及其流程和技术规范要求严格，没有一定规模、恒定持续的投浆量（800吨以上）难以维持生产。因此，国内企业包括排名前列的厂商一般是采用改良的低温乙醇法 部分工段柱层析法生产；终端产品的内在质量虽符合中国药典三部标准，但有些指标离欧洲药典或US要求还有一定距离，这也是我国产品出口国外主流市场板块国家所面临的最重要的技术障碍和注册瓶颈。 生产工艺导致质量标准滞后 目前，国内通常应用的是普通离心法或压滤技术生产人血白蛋白，在人血白蛋白上工艺及品质的差异化已经非常小。而厂家的主要差别体现在静丙、凝血因子及疫苗的工艺处理和核心技术上，国内生产静丙主要采用是巴氏灭活 低pH孵化灭活或低pH孵化灭活 纳米膜过滤，前者的核心宗旨是将IVIG制品的安全性置于首要地位，次之考虑IgG分子的完整性及有效性，而后者是将制品的安全性和分子结构的完整性放在同样重要的位置，避免热处理、电荷离子强度、蛋白酶分解及不当稳定剂添加等因素对IgG分子结构的损伤，最大程度保障制品的安全、有效及治疗效果，但纳米膜过滤的成本过高，非一般小企业能承受。 国外企业生产静丙分为高端静丙和普通静丙，采用先进工艺有不同的配方流程和工艺设计，在减少生产步骤并提高得率的同时，改良原来工艺流程并弃用糖类作为添加剂（改为甘氨酸等）以避免产生不良反应。再者，高端品牌避免用加热法处理而采用低pH孵化灭活 有机溶剂灭活 纳米膜过滤等工艺，即接近三步的灭活措施，在保证制品安全性的同时也注重最大程度维持IgG分子的天然活性，使之与血清中的天然IgG接近，减少对免疫球蛋白分子的破坏。内在的各项指标高于中国药典三部（2005版）标准，可常温避光放置并物流运输，属于国外所称的第三代静脉球蛋白制品。当然，其终端价格每克高达68～75美元，远远高于国内产品的价格，这也是国内产品出口发达国家面临的重要质量标准和技术壁垒。 病毒灭活工艺亟待创新 近年来，国际上大血制品公司在遵循传统加热灭活病毒工艺的同时，也研究出许多经改良的加热病毒灭活方法，最大程度维持凝血因子蛋白生物活性的同时也最高效地达到病毒灭活的效果。这些方法应用以来，一直保持极佳的产品临床安全应用记录,也获得美国FDA、欧洲药典EU、世界血浆蛋白治疗协会PPTA、国际血友病联盟WFH等的认可。 国内企业若想在凝血因子领域有所突破和建树，需在工艺及病毒灭活手段上强化研究和探索以期待有改良和创新，突破像纤维蛋白原产品等因标准变异和加热处理因素导致的技术瓶颈。 另外就是凝血因子Ⅷ的比活性指标，这关系到制品的临床治疗效应，国外大多数公司均为50～70 IU/mg，最高达170U/mg，最低也达到5IU/mg以上，反观国内药典3指标系比活性＞1IU/mg，门槛低导致终端制品比活性数据层差不齐，最高的达到100IU/mg（某一出口品种），产生有3种合格的品牌Ⅷ因子，有3种不同的临床止血功效的局面，导致药物经济学和疗效评估的不同，这也是科技含量不同带来的临床治疗效果的差别。 纳米膜工艺联合应用 纳米膜去除病毒的处理措施主要应用于静丙和各类凝血因子等的生产流程中，目前常用的主要是50或25毫微米级别的过滤膜，若采用国内企业必须考虑对当初生产工艺流程的调整及一次性耗材的效费比，调整工艺流程意味着技术改造（停产）和增加成本投入，且一个生产批量需要调换一个纳米膜棒，费用在5000～7000美元以上，投浆量越大，其使用频度也越大，因此，厂家一般不主张采用此技术。 一般在生产最后环节用超细网格膜芯滤过可能潜在的目标病毒，目前国内常用的乃美国Pall公司生产的纳米膜Uitipor VFTMDV50或DV25等。目前国外有的公司生产血制品如PCC，有的采用最小级别系15nm的纳米膜，这种纳米膜可以滤过已知的所有血源传播性病毒颗粒，以保障产品的安全性。纳米膜过滤主要是应用于静脉注射免疫球蛋白和凝血因子的制备过滤，而其他方法如S/D法、干热、巴氏灭活、低pH孵化法合用可进一步提高制品的病毒安全性，现在的国外药典和法规要求任何血制品制剂均需通过两步病毒灭活处理，一般不提倡某一种单独方法应用来灭活血液制品。 基因及单抗的高技术壁垒 国内单克隆抗体药物品种未能实现产业化和规模化，一方面是由于受到细胞受体靶点等的专利限制；另一方面是由于存在技术难度大、生产成本过高、技术壁垒等障碍。 ——真核细胞中抗体表达量一般在1mg/L以下，个别实验室抗体表达量达到60～100mg/L，而国外公司抗体的表达水平至少在100～4000mg/L之间，最好的达到数g/L水平； ——哺乳动物细胞培养的放大工艺还未解决，细胞培养规模普遍在80L以下，个别达到500L，培养方式大多采用微载体培养法；国外都是连续灌流和流加培养产业化工艺，一般都使用2000～10000L，甚至15000L发酵罐生产； ——单克隆抗体在人源化程度上落后于国外，鼠源性抗体居多，个别创新企业能合成的嵌合体抗体，也许将来会面临知识产权的问题； ——干扰素、乙肝疫苗等基因工程产品采用大肠杆菌及酵母生产技术平台，生产原材料成本几乎可忽略不计；而哺乳动物细胞表达的药物成本相当高昂，如中国仓鼠或其他动物细胞表达，即使在技术发达的国家，每克的制造成本也为100~1000美元。 ——国内大部分基因工程生产商年生产蛋白量不足1公斤，有的往往只有200克左右，个别达到1000克，这个水平相当于国外发达国家的中试水平； ——虽然制造设备、整个工艺流程、仪器及检测试剂等可全球采购，但关键工艺技术、调变参数、工程掌控技巧和生产配方设计系核心机密，外企决不会卖给国内企业，这将导致拥有先进的硬件标准却只有实验室中试的表达水平，无法实现产业化和规模化。 从目前技术及储备看，单克隆抗体药物的开发及生产还是“富人和贵族的游戏”，目前进行单克隆抗体药物开发的公司中，进展较好的往往都有雄厚的财力支撑，国内也有不少上市公司进入了单克隆抗体药物开发领域，如中信国健、中信泰富、成都华神集团、兰生股份等。但从今后的发展看，传统的国内企业——中生集团更专注于疫苗、血液制品及诊断试剂等细分领域，其他血制品企业目前正忙于上游资源管理、认证和标准提升等工作，尚无暇顾及科技研发和产品细分市场。也许未来其战略目标及蓝图会重新规划及勾勒，未来行业格局期待着突破和重组。
分析产业我国因素技术制品工艺蛋白面临瓶颈