导读： 癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致，以反复发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80%在发展中国家。每年还出
癫痫是一组由已知或未知病因所引起，脑部神经元高度同步化，且常具自限性的异常放电所导致，以反复发作性、短暂性、通常为刻板性的中枢神经系统功能失常为特征的综合征。据WHO统计，目前全球癫痫患者约有5000万人，其中80%在发展中国家。每年还出现200万新癫痫患者。发达国家、经济转轨国家、发展中国家和不发达国家的癫痫患病率分别为5.0‰、6.1‰、7.2‰、11.2‰。世界银行《卫生投入》报告中指出，1990年癫痫几乎占世界疾病负担的1％。据东一信达医药市场研究中心提供的数据显示，我国的癫痫患病率为7‰，与WHO报告的发展中国家7.2‰的发病率接近。而上世纪80年代初的一项调查显示，1983年我国癫痫患病率仅为4.4‰，比发达国家还要低。短短20年时间，我国癫痫患者人数已升至900万之多，且每年有将近40万的新发病人。在这些癫痫患者中，儿童和青少年仍是癫痫高发人群，0~9岁患者占38.5%，10~29岁患者占近40%，其中40%多的患者从未接受过治疗，35%的患者接受的是非正规治疗。东一信达总经理侯胜田认为："我国癫痫人群就医率普遍较低，这使得未来抗癫痫用药市场上升空间较大。"
市场升温新产品欲扩张圈地
目前国际市场上抗癫痫药物的发展热点主要集中在高效、低风险和低副作用上。近几年，国外上市了不少新的抗癫痫药物，如非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪和氨己烯酸等，其中非氨酯因不良反应较大已停止使用。这些新药和以前的传统药物相比，在提高疗效、降低毒副作用的同时，价格也大幅上涨，通常是传统药物单位价格的10~15倍。随着这些昂贵药物进入市场，2000年国际医药市场上抗癫痫药物的销售额达到6.369亿美元。
与国外抗癫痫药物研究开发活跃、市场增长迅猛相比，国内市场发展平淡。在整个神经系统药物中，抗癫痫药物仅占到3.8%的市场份额，由于整个神经系统药物在市场上所占份额也不是很多，因此，抗癫痫药物的销售总额不很高，全年销售额约为1.87亿元左右。世界卫生组织在1980年推荐的6种抗癫痫药物是苯巴比妥、扑痫酮、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、乙琥胺。经过20多年的发展，在国内市场上，老产品苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠仍然占据了绝对的市场份额，其中卡马西平与丙戊酸钠两个产品合计在数量和金额上都占据抗癫痫药物市场的半壁江山。
目前国际上已有多个新型抗癫痫药物，包括非氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、奥卡西平、噻加宾、氨己烯酸和唑尼沙胺等。而我国近7成患者未接受正规治疗的现实使很多跨国公司看到了中国市场的潜力，葛兰素史克的拉莫三嗪（利必通）、西安杨森的托吡酯（妥泰）、诺华制药的奥卡西平（曲莱）等产品已在中国上市，法国赛诺非的丙戊酸钠（德巴金）也将在我国上市。在这些新的抗癫痫药中，托吡酯和拉莫三嗪占据了一定的份额，托吡酯的增长尤为明显。不过，目前国内该市场被西安杨森的"妥泰"所占据。
从临床来看，医生选择抗癫痫药物常常是根据疗效、价格以及用药的便利性进行平衡选择。传统药物，特别是具有价格低廉优势的苯妥英钠和卡马西平，由于临床应用时间较长，药物间没有明显的疗效差异，所以受到多数医生的青睐。这是目前临床上仍然以老产品为主的重要原因。而拉莫三嗪、托吡酯等新产品，因为具有更广的作用谱、更多的作用机制以及较少药物间相互作用，市场份额也在逐步扩大。比如拉莫三嗪，具有多重作用机制，抗多种类型的癫痫发作（包括失神、失张力及部分性发作），与其他产品相比，拉莫三嗪能抑制谷氨酸的释放，并且具有更好的耐受性。托吡酯总的耐受性较好，对于具有多种发作类型且使用其他药物难以控制的患者来说，应用托吡酯是一种较好的选择。
临床探索一线药可更新换代
目前，癫痫的治疗大致分三大类：一为内科方法，如应用传统的和新型的抗癫痫药物（AEDs）治疗；第二类为外科方法，如小脑刺激术、迷走神经刺激术、立体定向癫痫病灶治疗术、开颅术（含治标或治本）等；第三类为其他生物反馈方法，如我国的气功、印度的瑜伽功，以及正在探索的基因疗法等。但无论是特发性或继发性癫痫，其主要治疗目的是控制发作，而控制发作现阶段最主要的方法还是应用AEDs等药物治疗。北京宣武医院副院长王香平告诉记者："如果接受正规的抗癫痫药物治疗，70％~80％的患者能够摆脱疾病困扰而正常生活。只有20%左右的病人需要进行外科手术治疗。随着新型抗癫痫药的开发，越来越多的病人会通过药物治疗使病情得到不同程度的改善和控制。"如今，抗癫痫药物市场正处在新旧产品更新换代的变革时期，代表老AEDs的有苯妥英钠，卡马西平，丙戊酸及其衍生物，苯巴比妥，扑痫酮和乙琥胺及苯二氮类中的氯硝安定、硝基安定等、乙酰唑胺、吡拉西坦等。近年来不少新型AEDs问世，其中一些药物药代动力学和药效学良好，治疗指数高，严重不良反应少，不仅为难治性癫痫病人开辟无发作之路带来新的曙光，而且对提高癫痫病人的生活质量发生重要的影响。代表新AEDs的有托吡酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、氨已烯酸、非氨脂、奥卡西平、噻加宾、唑尼沙胺、司替戊醇、左乙拉西坦、氯巴占等。
新的研究方法和技术的出现，使临床在选择抗癫痫药物治疗方面更具科学性。经典AEDs中苯巴比妥和扑痫酮因毒副反应较大，从学龄儿童到成人都不作为一线AEDs使用。一线AEDs的概念不是人为规定的，而是逐渐形成，最后由大多数医生认可。目前用于临床的AEDs多为对某一种或某几种发作类型有效，均有不良反应。医生对应用历史长的AEDs的适应证及不良反应已非常熟悉，对其剂量及疗效心中有数，再加上药物供应、流通及价格等，这些因素综合在一起形成了一线AEDs的概念。比如丙戊酸和托吡酯，前者为一线药，而后者虽然于1995年上市，至今已有200万病人应用，却仍为二线药，其原因在于其历史短，医生对之熟悉程度不如已应用近40年的丙戊酸。不过，托吡酯于1999年在中国上市，至今已应用了5年，约10万人应用，逐渐被全国专业医师及病人接受。在国际上，乙琥胺为典型失神发作的一线药，但由于我国市场没有供应，所以国内失神发作的一线药是丙戊酸。苯巴比妥现在国际上均不作为一线药，但WHO在全球最贫困地区推荐其为一线药，也取得了一定的效果。随着时间的变化，一线及二线AEDs之间的变动是不足为怪的。如苯妥英钠始用20世纪初，长期作为治疗癫痫的一线药物，其疗效虽好但有较多剂量相关的不良反应及特异性不良反应，还有长期不良反应，尤其损害面部美容，已逐渐退居二线。目前新抗癫痫药如能经受时间考验，也可能将来成为一线AEDs。
原则依旧类型各异须对症下药
在临床诊治中，病人若是第一次发作，一般情况下医生暂不进行药物治疗，通常推荐病人随诊。但对于诊断明确、有两次或两次以上发作的癫痫，医生会建议病人尽早接受AEDs治疗，并根据癫痫类型选择AEDs药物。癫痫的分类非常复杂，目前应用最广泛的分类是国际抗癫痫联盟1981年和1989年分别提出的癫痫发作和癫痫综合征的分类。发作类型分类是依据发作时的临床表现进行的，癫痫综合征的分类则是将癫痫的病因、发病机制、疾病演变过程、治疗效果等放到一起来进行综合分类。影响AEDs选择的主要因素就是癫痫发作类型和癫痫综合征。
以癫痫发作类型用药来说，部分性发作可选用的传统药物为卡马西平、苯妥英钠和丙戊酸钠；而对于复杂部分性发作通常需选用卡马西平，其他一些影响AEDs选择的个体因素也应考虑。新一代药物可选妥泰、氨已烯酸等。氨已烯酸可用于治疗复杂部分性发作，但近来发现，其对视野有不可逆的损伤。非氨脂对很多相对难治的部分性发作（和癫痫综合征）非常有效，但由于其可伴有严重的毒副反应（再障和肝病），现仅能作为这类和其他难治性癫痫综合征时的最后的选择。目前在临床实践中，有些医疗单位已将妥泰和拉莫三嗪作为一线AEDs，用于单治和首选。
对于不同的全面性发作，其药物的选择也不尽相同。在治疗全面性强直阵挛发作中，对特发性者，传统药物可选用丙戊酸及其衍生物，也可选用卡马西平或苯妥英钠。若同时合并有失神发作，则不能首选卡马西平和苯妥英钠，否则可使伴发的失神发作加重。新一代药物可用妥泰、拉莫三嗪等。单纯失神发作应首选乙琥胺，因我国市场无该产品供应，因此首选为丙戊酸钠，若伴有全面性强直阵挛发作，还可同时兼顾。只是丙戊酸钠在较小的小儿中有特发性肝中毒的危险。
以癫痫综合征用药来说，特发性部分性癫痫一般可不用药，但如果发作较频较重，或家长有要求，可以用AEDs，多种AEDs有效，加巴喷丁无效，卡马西平有时引起新的发作类型。特发性全面性癫痫，包括儿童期失神、青年失神、青少年肌阵挛癫痫，均可选用丙戊酸钠。青少年肌阵挛癫痫虽然最终预后好，但复发率高，一般难以停药。卡马西平、氨已烯酸可使其加重。
研发期待治疗新法将不断涌现
从记者获取的有关资料来看，国外对于抗癫痫药物的研发相对比较活跃。除对现有的一些药物进行剂型、给药方式进行革新以增强作用等研发外，一些基于新的治疗方法与新的药理作用的药物也处在积极的研发过程中，主要包括以下项目：乙内酰脲类正在开发某些肠胃外给药的肌肉注射剂型。
苯氮类本类产品包括卡马西平的液体制剂，其吸收比常用的剂型更为一致：卡马西平类似物在剂量高于卡马西平的30%~50％时仍能耐受。控释口服制剂由于能达到白天没有变化和稳定的血浓度，允许一日给药2次。已在研究与卡马西平有类似的抗惊厥特点，但生物利用度高，作用时间长，能透过血脑屏障而不引起快速耐受性或肌肉松弛作用的药物。
苯二氮类地西泮的直肠制剂用于癫痫急性反复发作；作为改善释药方法的劳拉西泮鼻内制剂正在开发中。具有部分苯二氮激动作用(GABA-A受体的部分止性变构调节作用)的咪唑并苯二氮的羧酸衍生物已在开发中，这些药物部分是通过苯二氮受体介导其作用，与地西泮比较较少引起肌肉松弛。
丙戊酸钠通过一日口服1次的丙戊酸钠持续释放制剂有望维持24小时治疗血药浓度：将丙戊酸(valproicacid)衍生物设计成仅在细胞出现特殊病理活性时才变成具有药理活性；包衣后减少胃刺激作用的丙戊酸钠和丙戊酸的稳定结合物已在开发中。
兴奋性氨基酸(EAA)N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚型和非-NMDA亚型的拮抗剂能阻滞兴奋性氨基酸谷氨酸和天冬氨酸的作用。竞争性和非竞争性NMDA拮抗剂都在开发中。也在开发阻滞某些电压依赖性钠通道和具有弱的NMDA拮抗作用的化合物，以及小分子的神经元特异性钙/钠通道阻滞剂释放的谷氨酸。
其他方法包括通过修饰它的脂肪酸成分而改善神经元细胞膜流动性的药物；氨基酸衍生物；与GABA-A受体相互作用的天然存在的类固醇的合成类似物用于婴儿痉挛，5-HT2拮抗剂抑制突触体再摄取GABA；和腺苷调节剂引起位点特异性和活动(event)特异性的腺苷释放增加，来阻止化学物质引起的发作。
通过增加细胞缓冲过量钙的水平的能力的细胞内钙螯合剂BAPTA的前药和衍生物也在开发中。它被设计成不具药理活性而仅在具有过高的钙水平的细胞内被生物活化的药物。
与此同时，GABA转氨酶的酶激活不可逆抑制剂，以及选择性抑制突触体再摄取GABA而没有苯二氮样的镇静作用的药物，也已在开发中。
另据有关媒体报道，Valeant制药公司将开展一项关于抗癫痫药瑞替加滨的大规模III期临床研究。该公司有关负责人日前表示："在87亿美元的抗癫痫药市场，本品是具有重要意义的在研药物。其在局限性发作癫痫的治疗中，代表着一种全新的作用机制。"预计，该研究将于2007年下半年获得2个子研究项目的结果。如果能圆满完成此次III期临床研究并获得FDA的上市批准，该品有望于2008年上市。
药物新产品卡马西努力癫痫发作
