免疫抑制剂发展回顾

　　免疫抑制剂是一类在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,具有免疫抑制作用,可抑制机体异常的免疫反应,目前广泛应用于器官移植抗排斥反应和自身免疫性疾病的治疗。此类药物已经历了将近百年发展。百年来,人类在与病魔作斗争的过程中,一直在苦苦寻觅着疗效好、使用安全的药物。医学研究者们对免疫抑制药物的不断探索与研究,新型药物的不断问世,使免疫抑制药物在临床中的应用占有越来越重要的地位。

　　环磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)最早应用于临床,后来人们发现它在体内可被肝细胞微粒体羟化,产生具有烷化作用的代谢产物而具有强而持久的免疫作用。它通过杀伤免疫细胞,影响免疫过程中的各阶段,作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。

　　1949年,Edward与Philip经过不懈努力,终于发现了肾上腺皮质激素并阐明其结构和生物学效应。两位科学家的伟大发现使糖皮质激素这一具有重要生理功能的药物得以应用于临床,给医学界带来了很大的启发和鼓舞,Edward与Philip也因此获得了1950年诺贝尔医学奖。糖皮质激素如今已是临床中最常用的免疫抑制剂,它可通过抑制巨噬细胞的吞噬功能,溶解淋巴细胞,减少针对自身抗原的自身抗体生成而抑制人体的免疫反应,广泛应用于严重急性感染、过敏性疾病、组织器官移植的排斥反应及治疗某些自身免疫性疾病等。

　　然而科学家们的探索步伐并未因此而停止,他们不断创新,不断发现。1953年,GeorgeHitchings与他的助手GertrudeElion在研究抗癌药物的过程研制成抗癌新药62巯基嘌呤。这类药物在体内活化成相应核甘酸后,可抑制癌细胞的核酸合成,从而阻止癌细胞的生长。他们通过深入研究癌细胞核酸代谢的规律,又将62巯基嘌呤的结构加以改变,研制成硫唑嘌呤。硫唑嘌呤具有抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞的作用,是一种免疫抑制剂，多年来,已成为防止器官移植排斥反应的有效药物,并广泛应用于多种自身免疫病的治疗。Hitch鄄ings和Elion的杰出贡献,使他们受到了1988年诺贝尔生理学医学奖的青睐。

　　伴随医学的不断发展,免疫抑制剂家族的成员进一步扩大,人类征服疾病的能力也在不断增强。1972年,氨甲喋呤(methotrexate,MTX)得到应用,它为抗叶酸类抗代谢药物,对细胞免疫及体液免疫均具有免疫抑制作用。1978年,环孢霉素A(cyclos2poirinA,CsA)作为免疫制剂首次应于临床,它为细胞因子合成抑制剂,抑制T细胞的细胞因子基因转录,阻断T细胞产生,干扰T细胞活化。它在G0/G1期（G0、G1、S是细胸分裂周期中的不同阶段）交界处阻断T细胞激活,属于T细胞早期激活的抑制剂。自20世纪80年代起,CsA被陆续推广应用到各种器官和组织的移植,获得了广泛成功,开辟了器官移植的新时代。直至今日,CsA仍位居各种临床移植抑制用药之首。

　　FK506是继CsA之后开发的另一种亲免疫结合剂,它可预防多种移植排斥,尤适用于肝脏移植。FK506的免疫抑制作用约为CsA的10～100倍,其急、慢性排斥反应率低,感染率低,激素用量较少,可逆转急性排斥反应,不良反应较CsA少,故有望取代CsA成为器官移植术后首选的免疫抑制剂。1989年,雷帕霉素(Rapamycin,RPM)首次被用于抗移植排斥,它可有效地预防排斥反应,与其它药物合用,使急性排斥率下降。它可特异性干扰钙离子依赖性通道,通过抑制P70S6蛋白激酶的磷酸化及其活性来抑制细胞因子诱导的蛋白质及DNA合成。它在G1/S期交界处通过干扰非钙依赖性途径,阻断细胞周期,为T细胞晚期激活抑制剂。通过相似的途径,B细胞激活也可被直接影响,雷帕霉素作为一种新型免疫抑制剂,其作用不仅是抑制免疫细胞,而且抑制血管平滑肌增生和移行,减轻排斥反应。1995年,霉酚酸酯(mycophe鄄no2latemofetil,MMF)被美国FDA批准,并迅速应用于临床,它疗效高,对增殖的淋巴细胞有很高的选择性作用,同时还能通过直接抑制B细胞增殖,阻止抗体的形成。此后一系列新型免疫抑制剂层出不穷,如生物免疫抑制剂抗淋巴细胞球蛋白(antilymphocyticglob2ulin,ALG)以及抗T细胞球蛋白(antiTcellglobulin,ATG)是借助于多克隆抗体消除或抑制T细胞,已广泛用于肾、肝、心、胰腺和骨髓移植。20世纪80年代以来,研究者们研制出了一系列针对T细胞表面标志、粘附分子、共刺激分子、抗原受体和细胞因子及其受体的单克隆抗体,有些已经在临床应用或进入临床评估阶段。所有这些免疫抑制剂的开发,凝结了无数科学研究者们的心血和汗水,正是他们的辛苦劳动,使得免疫抑制剂的发展日臻完善。

　　免疫抑制剂的副作用

　　免疫抑制剂由于选择性和特异性的限制,在治疗的同时不可避免地会损伤患者的免疫防卫能力,致使患者抗感染能力下降,恶性病变的危险增加,损伤造血、免疫系统及肝、肾、消化道功能,造成神经和内分泌功能紊乱，并引发某些过敏反应等。环磷酰胺可引起患者脱发,致出血性膀胱炎,如尿频、尿痛、血尿,蛋白尿等。糖皮质激素可加重或诱发感染,诱发胃溃疡,合并出血和穿孔,引起代谢紊乱,升高血压、血糖、血脂,引起骨质疏松,兴奋中枢神经系统致失眠等不良反应。硫唑嘌呤可致胆汁淤积和肝细胞损害。MTX有消化道损害症状,如口腔溃疡、血便等,尚可致畸胎、死胎。环孢霉素具有肾、肝及神经系统毒性,并可导致高血压,继发感染和肿瘤的发生。FK506也具有肾毒性,而且在神经毒性方面还甚于CsA,并对胰岛β2细胞有损伤,诱发糖尿病。雷帕霉素可引起白细胞减少,血小板减少和高脂血症。霉酚酸脂则可引起呕吐、腹泻等胃肠道症状,白细胞减少症,败血症以及高血尿酸、高血钾、肌痛或嗜睡等。一系列的不良反应使得一些病人在接受治疗的同时,也饱尝了免疫抑制剂大量长期应用而带来的痛苦,有些病人病情变得更加复杂以至恶化,连医生也束手无策。